Sherri A. McFarland教授：设计新一代光敏剂

Sherri A. McFarland博士是德克萨斯大学阿灵顿分校化学与生物化学系教授，并领导McFarland研究组。该研究组专注于光活性分子的设计、合成及作用机理评估，其研究成果主要应用于光医学、光动力疗法和生物成像领域。具体而言，研究人员致力于探索用于癌症治疗、抗菌应用、伤口愈合及影像引导光疗的新型光敏剂，力求阐明分子结构如何调控激发态行为及治疗活性。为了将基础光化学研究成果转化为潜在的临床应用，该研究组与生物学、医学及计算化学领域的合作者保持着密切合作。

利用光进行靶向癌症治疗

癌症仍是全球主要的健康问题之一。人们不断开发新的治疗方法，以补充手术、化疗和放疗等现有疗法，或为传统治疗无效的患者提供替代方案。理想情况下，治疗应有选择性地作用于受影响的组织，最大限度地减少对健康细胞的损伤，并避免癌症治疗中常伴随的、令人衰弱的全身性副作用。

其中一种方法是使用无毒的前药，这些前药可通过光照激活，从而有选择性地摧毁肿瘤。McFarland研究小组通过设计可被光激活的光敏剂来开发此类化合物。在光照下，光敏剂被激发至电子激发态，随后可发生能量转移和电子转移过程。在氧气存在的情况下，这些反应会产生具有细胞毒性的活性氧物种，包括单线态氧，这是光动力疗法的主要作用机制。

应对光动力疗法的挑战

在过去的二十年里，光动力疗法取得了显著发展。多种光敏剂已获得监管批准，而分子设计、成像和光照技术方面的进步也大幅拓展了该技术的能力。然而，仍存在一些重要挑战。许多肿瘤处于缺氧状态，这降低了依赖氧气依赖性机制的传统光敏剂的疗效。光线在组织中的穿透能力也会限制某些适应症的治疗，因此仍需要开发具有更高选择性、更深组织活化能力以及更可预测的生物学反应的光敏剂。另一个主要挑战是实现光敏剂在癌组织内的选择性且均匀的富集。

“我们的研究旨在通过设计具有可编程激发态行为的分子来应对其中许多挑战，” Sherri A. McFarland教授表示。“通过理解分子结构如何调控光物理和光化学途径，我们致力于开发更有效、用途更广泛的光激活治疗药物，使其即使在缺氧等严苛的生物条件下仍能保持活性。”

除了控制激发态行为外，该研究团队还设计了具有可编程理化性质的分子，这些性质会影响治疗效果的关键决定因素，包括细胞摄取、外排、生物分布、亚细胞定位以及光诱导的重新定位。这些性质在决定治疗疗效和选择性方面发挥着重要作用。

最终，该研究团队的目标是将分子设计领域的最新进展与改进的成像、剂量测定和治疗计划相结合，以实现更精准、更个性化的光激活疗法。通过将基础机制研究与转化创新相结合，他们致力于改善那些难以治疗或对常规疗法无反应的癌症患者的预后。

设计新一代光敏剂

McFarland研究组在其实验室中开发了可被光激活、从而选择性杀灭癌细胞、致病微生物或病变组织的过渡金属配合物和有机发色团。他们目前的研究重点是钌(II)多吡啶配合物，旨在探究细微的结构改性如何影响激发态行为、单线态氧及其他活性物种的生成、光化学反应性以及生物反应。

这些化合物具有多项特性，可用于优化光敏剂的设计。首先，它们本质上具有模块化结构，因此可以通过设计各个组成配体来调控组装后复合物的物理和化学性质。其次，金属配合物可通过特定的配体组合产生多种电子激发态。由于这些激发态表现出不同的光化学反应性，因此可以通过选择配体来调节其光物理途径。最后，π扩展配体可作为长寿命激发态的有效储存库，其反应能学受分子构型所支配。因此，通过精心设计组成配体，研究人员可以定制光物理性质，这些性质最终决定了这些化合物作为光敏剂的光细胞毒性效力。

作为该研究的一部分，McFarland研究组与合作机构近期共同探讨了对配体结构进行系统性修饰如何影响一系列寡噻吩延伸钌(II)配合物的激发态性质及其生物响应¹。该研究将超快光谱学与计算建模、光化学及光生物学研究相结合，阐明了分子设计如何调控光物理行为。

利用HARPIA-LIGHT探测激发态动力学

虽然许多实验技术能够判断分子是吸收还是发射光，或是产生生物反应，但瞬态吸收光谱法使研究人员能够直接观测连接这些事件的激发态过程。这些超快过程始于飞秒时间尺度，并经历皮秒和纳秒的演变，往往决定了分子是否发生能量转移、电子转移、活性物种生成、光化学转化，或其他最终影响其生物活性的过程。

为了进行这些测量，McFarland研究小组使用了Light Conversion公司的HARPIA-LIGHT台式瞬态吸收光谱系统。一个短激光脉冲激发样品，同时一个宽带脉冲监测分子随时间的变化过程。通过改变泵浦脉冲与探测脉冲之间的延迟时间，研究人员重建了激发态动力学过程，并确定了导致所观测行为的反应路径。这些测量结果有助于解释为何结构相似的化合物会表现出截然不同的光物理、光化学和生物学性质。

直接探测激发态动力学的能力尤为宝贵，因为许多决定治疗活性的关键事件发生在任何可测量的生物反应被观察到之前很久。通过将HARPIA-LIGHT测量结果与电化学、稳态光谱学、计算建模和生物测定等互补技术相结合，该团队对光活性分子的作用机制有了更全面的理解。

“归根结底，HARPIA-LIGHT 有助于弥合分子设计与生物功能之间的鸿沟。它使我们能够超越单纯观察化合物是否有效，进而理解其作用机制，这对下一代光活性材料和治疗药物的理性设计至关重要，”McFarland教授表示。

“最令人印象深刻的特点之一是该系统安装并投入运行的速度之快。仪器到货时已是高度集成的全功能平台，不到一小时即可投入运行，这使我们能够专注于实验，而非系统组装和故障排除。对于习惯于搭建和维护定制超快光谱仪系统的研究人员来说，从设备交付到收集有意义的数据能在如此短的时间内完成，这一点尤其令人印象深刻。”

该系统的易用性不仅体现在安装方面。其直观的软件和简化的工作流程降低了学习门槛，使那些并非激光工程或光学仪器专家的研究人员也能轻松开展先进的超快光谱学研究。另一个重要优势在于，HARPIA-LIGHT 无需专用超快激光实验室或高度受控的环境。与许多需要大量光学对准、振动隔离和专用设施的传统超快光谱系统不同，该仪器可在标准实验室中运行，同时仍能提供高质量的瞬态吸收测量结果。

McFarland教授还强调了该系统的科学性能：

“从科学角度来看，宽广的光谱覆盖范围、卓越的时间分辨率、仪器稳定性以及集成化的数据处理能力，使我们能够高效地研究光活性分子的激发态动力学。

总体而言，HARPIA-LIGHT 将研究级超快光谱能力与该类仪器中罕见的易用性相结合，使其成为研究光活性系统作用机理的特别有效的工具，”McFarland教授总结道。

从发现到临床转化

在过去的二十年里，光动力疗法取得了显著进展，并日益被公认为治疗癌症、感染及其他疾病的宝贵平台。在光敏剂设计、成像、治疗计划制定以及光照技术方面的进步，不断拓展着这些疗法的能力及其潜在应用范围。

“然而，从研究角度来看，该领域目前面临的许多重大挑战并非纯粹的科学问题。最大的障碍之一是临床转化，即把有前景的发现从学术实验室转化为临床应用的技术，从而最终造福患者，”McFarland教授表示。

“学术研究通常以发现和发表为导向，而成功的转化则需要一套不同的优先事项，包括知识产权开发、监管规划、生产、临床验证、商业化以及长期投资。这些活动对于将新疗法带给患者至关重要，但往往超出了学术研究的传统激励机制和时间表。”

除了转化研究之外，评估光活性分子的固有复杂性也带来了另一项重要挑战。不同的实验室采用不同的实验模型、氧气条件、光源、剂量测量方案、生物学终点和分析方法。虽然这种多样性使得化合物和概念能够在广泛的条件下进行测试，但也使得不同研究之间的直接比较变得更加困难。

“在我看来，最有意义的发现是那些在多种模型、实验室和实验方法中均表现出一致行为的发现。在单一条件下观察到的结果可能具有科学价值，但真正稳健的现象应当经得起不同测试环境的检验。因此，利用互补的实验平台进行严谨的机理研究和评估仍然至关重要。”

这一观点在该研究团队自身的研究中得到了体现。团队并未对临床应用价值做出断言，而是致力于理解分子结构如何影响激发态行为和光生物学响应。建立这种基础性认识，为合理设计更先进的光活性分子奠定了基础，并最终推动未来转化医学领域的进步。

“这项研究的长期目标是为癌症、感染及其他疾病提供更安全、更有效的治疗方法，” McFarland教授总结道。

光敏剂设计方面的进展有望实现对肿瘤的更具选择性的治疗，减少全身性副作用，对抗耐药性感染，并改善伤口愈合效果。随着光疗技术的不断发展，预计它们将在精准医学中发挥越来越重要的作用——在精准医学中，治疗方案是根据患者和疾病的具体特征量身定制的。

参考文献

1. A. Talgatov, G. Kaur, G. Shi, J. A. Roque III, P. C. Barrett, D. Sunday, T. Sainuddin, S. Kim, G. Deep, A. Francés-Monerris, M. E. Alberto, C. G. Cameron, and S. A. McFarland, Programmable Ru(II) phototherapeutics: master dials, mode switches, and coligand-controlled reactivity, Front. Chem. Biol. 5:1771939 (2026).